CDKL5 ist ein angeborener Gendefekt auf dem X-Chromosom (Mädchen haben zwei X-Chromosome, Jungs haben ein X- und ein Y-Chromosom). Das CDKL5-Gen ist dafür zuständig, die Informationen zu liefern ein spezielles Protein zu bilden, das für das Gehirnwachstum nötig ist. Kann dieses Protein nicht gebildet werden, dann kann das Gehirn nicht wachsen.

Kinder mit einer CDKL5-Mutation erleiden deshalb meist schon kurz nach Geburt die ersten Krampfanfälle und vom Gehirn bedingte Entwicklungsstörungen. Da jedes Kind eine andere Form der Mutation hat (es gibt auf dem Gen 21 Exone, die vertauscht, gelöscht oder substituiert sein können, dazu kommen noch die Ausgleichsmöglichkeiten dieses Fehlers bei Mädchen durch den Einsatz des zweiten X-Chromosoms), ist jedes CDKL5-Kind einzigartig, das heisst es hat einzigartige Veränderungen, reagiert einzigartig auf die Medikamente und muss einzigartig behandelt werden. (Näheres zu den verschiedenen Symptomen bei CDKL5 finden Sie hier.)

(Informationen frei übersetzt von www.cdkl5uk.org, alle Angaben ohne Gewähr)

 

Wie kommt es zu CDKL5?Die Genetik rund um CDKL5

Wie Gene funktionieren

Um verstehen zu können, wie eine CDKL5-Mutation entsteht, muss man zuerst ein Verständnis dafür entwickeln, wie Gene funktionieren. Gene sind in unserer DNS enthalten. Ein Gen ist sozusagen ein Bauplan, um ein Protein herzustellen und es besteht aus eine Kette von Basen oder Basen-Paaren. Es gibt vier Basen, die in DNS vorkommen: Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin. Sie werden oft Basen-Paare genannt, denn in der DNS treten sie in Paaren auf. Adenin tritt immer zusammen mit Thymin auf und Guanin tut sich immer mit Cytosin zusammen.

 

Ein Gen ist der Teil der DNS, der den Bauplan, also den Code, für ein Protein angibt. Ein Protein wiederum besteht aus eine Kette von Aminosäuren und jeweils 3 Basenpaare in einem Gen (zusammen genannt Kodon) ergeben den Code für eine Aminosäure.
Dieser Code wird durch Hilfe von RNA (Ribonukleinsäure) zu einem Protein gemacht. Wenn das Gen also der Bauplan ist, dann ist RNA die Schablone, die von dem Gen abgeleitet wird und dann benutzt wird, um das Protein zu machen. Den Prozess, in dem die RNA Schablone aus der DNS gemacht wird, nennt man Transkription.
Ein Ribosom (eine Art Proteinfabrik) benutzt dann die Schablone um eine Kette von Aminosäuren zu bauen. Dieser Prozess nennt sich Translation (Übersetzung) – und fertig ist das Protein!
Genau wie ein Satz aus Worten und Leerzeichen zwischen den Worten besteht, besteht ein Gen aus Exonen (den Wörtern) und Intronen (den Leerzeichen). Wenn der genetische Code gelesen und in ein Protein umgeformt wird, werden die Intronen ausgeklebt und die Exone zusammengeklebt, um den Genetischen Code herzustellen, der am Ende gelesen wird, um das Protein zu machen.

 

Das CDKL5-Gen

Das CDKL5-Gen enthält 24 Exone, inklusive Exon 16b, welches zwischen Exon 16 und 17 liegt. Von den 24 Exonen werden drei (nämlich 1, 1a und 1b) offenbar nicht für die Struktur des Proteins benötigt, denn sie sind unübersetzt. Es sind also 21 Exone (2-21, inklusive 16b), die das Protein kodieren. Es ist bekannt, dass das Protein in mindestens 4 verschiedenen Formen existieren kann und dass das CDKL5-Protein, welches für das menschliche Gehirn wichtig ist, nur aus den Exonen bis Nr. 18 kodiert werden könnte.
Die Exone 2-11 kodieren für den Kinase-Bereich des Proteins. Obwohl es in der Literatur einige Hinweise gibt, dass Mutationen auf diesem Teil des Gens eher schwerere Phänotypen (nach aussen hin sichtbare Fälle) hervorbringt, ist die Situation nach wie vor unklar. Es gibt nämlich andere Mechanismen, die dabei noch eine Rolle spielen. Die sogenannten Epigenetischen-Faktoren. (Das sind die Faktoren, die die Aktivität eines Gens und somit die Entwicklung festlegen).

Exone, Basenpaare und Aminosäuren auf dem CDKL5-Gen

 

Und nun zu den Mutationen

Die Reihenfolge der Basenpaare ist essentiell (sozusagen der Schlüssel) für die Bildung des Proteins. Eine Mutation verändert die Reihenfolge der Basenpaare, so dass die Folge der Aminosäuren falsch ist. Deshalb wird das Protein nicht richtig zusammengestellt und kann also nicht richtig funktionieren.
Die ersten Studien über Mädchen mit CDKL5 haben sogenannte Löschungen einzelner Basen (Streichung einzelner Basen, in einem Satz wäre das ein Löschen einzelner Buchstaben) und sogenannte chromosomale Translokationen (wie eine Neuanordnung von Buchstaben in einem Satz) festgestellt.
z.B. Die Kuh hat Mut. – Eine Löschung von K ergibt –> Die uhh atM ut. (Denn alle Buchstaben nach dem M rutschen eine Stelle nach vorne, eine sogenannte Rahmenverschiebung „frameshift“)
Im Falle einer Translokation ergäbe der Satz:
Die Kuh hat Mut. –> Die Mut hat Kuh.
Häufige Mutationen bei CDKL5 sind auch Substitutionen:
Die Kuh hat Mut. –> Die Kuh hat Hut. (Auch bekannt als Missense-Mutation, weil die Bedeutung und damit die Funktion verändert wird. Ein klassisches Missverständnis.)
In allen Fällen geht die ursprüngliche Bedeutung des Satzes verloren.

 

Rahmenverschiebungen „frameshifts“ und Stop-Codons

Wie man im Beispiel oben sieht, werden sich alle folgenden Basen verschieben, wenn ein Basenpaar gelöscht wird – eine Rahmenverschiebung „frameshift“.
Das Gleiche passiert, wenn einfach ein Basenpaar eingefügt wird.
z.b. Die Kuh hat Mut. –> Die Kru hha tMu t.
Die Auswirkung einer Rahmenverschiebung hängt davon ab, wieviele Basenpaare entweder gelöscht oder eingefügt werden. Wenn eine Löschung/Einfügung nur eines Paares auftritt, dann werden alle folgenden Basenpaare dahinter um eine Stelle verschoben. Das Gleiche passiert wenn 2 Basenpaare gelöscht/eingefügt werden.
Nicht jedoch, wenn 3 Basenpaare (ein ganzes Codon oder bei uns Wort) gelöscht werden! Denn, es werden immer gleich drei Basenpaare zusammen ausgelesen. (Deshalb bestand der Beispielsatz auch nur aus Wörtern mit jeweils drei Buchstaben).
z.B. Die Kuh hat Mut –> Die Kuh Mut.
Es fehlt zwar ein ganzes Wort, doch die restlichen Wörter (Codons) bleiben in der richtigen Reihenfolge und die Bedeutung der einzelnen Codons ändert sich nicht, es fehlt nur ein Teil der Information.

Dann gibt es noch sogenannte „stop codons“. Sie zeigen normalerweise das Ende eines Proteins an und sind am Ende einer Sequenz von Basenpaaren zu finden. Es gibt drei Stop-Codons: TAA, TAG und TGA. Eine Löschung oder Einfügen könnte natürlich auch ein neues Codon produzieren, das ein Stop-Codon ist. Dies kann durch eine Mutation überall auf dem Gen entstehen, so wird die Proteinproduktion verfrüht abgebrochen und ein abgeschnittenes Protein entsteht. Wenn durch eine Substitution (siehe oben) ein Stop-Codon entsteht, ist die Mutation als „Nonsense mutation“ bekannt (Unsinn-Mutation). Weitere Mutationsarten gibt es überall im Netz zu finden.

 

Wie Mutationen in genetischen Berichten (Befunden) beschrieben werden

Das CDKL5-Gen hat 21 Exone, die 3092 Basenpaare enthalten, welche 1030 Aminosäuren kodieren. Es wird aber vermutet, dass das wichtigste Protein für CDKL5 nur von den Exonen bis Nr. 18 kodiert wird.
Meistens werden Mutationen in zwei Formaten beschrieben. Es gibt aber auch andere Formate.
Wie wir oben gesehen haben, verändert eine Mutation eines Basenpaares die entsprechende Aminosäure. Genau diese Änderung wirkt sich auf die Struktur des CDKL5-Proteins aus und damit auch auf die Funktion.

Abkürzungen für Aminosäuren

Der genetische Befund, den man daher erhält, weist entweder darauf hin, welche Base betroffen ist, in diesem Fall beginnt die Beschreibung der Mutation mit einem „c“ – oder welche Aminosäure dadurch verändert wurde, mit einem „p“.

z.B. c.175>T bedeutet dass die Base Cytosin auf Position 175 (diese befindet sich auf Exon 5) durch Thymin ersetzt wurde. Das wäre eine Substitution.

z.B. c.2047delG wäre eine Löschung der Base Guanin an der Stelle 2047 (auf Exon 14).

z.B. eine Einfügung (Insertion) ware es wenn c.865insA da stünde. Es bedeutet, dass die Base Adenin in das CDKL5-Gen eingefügt wurde, und zwar an Position 865 (auf Exon 11).

Wenn der Bericht auf eine geänderte Aminosäure hinweist, dann wird man folgendes sehen:
z.B. p.Ala40Val oder auch p.A40V, was soviel bedeutet, wie dass die Aminosäure Alanin durch die Aminosäure Valin an Stelle 40 in der Proteinkette ersetzt wurde.

Ein gekapptes Protein welches durch löschen oder einfügen eines stop codons entsteht, wird normalerweise mit einem „X“ benannt, wie z.B. p.R59X, eine „Nonsense Mutation“.

 

Wie entstehen Mutationen?

Mutationen sind entweder vererbt oder neu aufgetreten.

Neu aufgetretene Mutationen

Diese Mutationen entstehen, wenn genetisches Material an irgendeiner Stelle zerstört wird, normalerweise während des Zellzyklus. DNS wird dabei vor der erneuten Teilung der Zelle kopiert. Es entstehen sozusagen Kopierfehler.

De novo Mutationen sind solche, die zum ersten Mal auftreten und normalerweise nicht bereits in den Zellen der Eltern des betroffenen Kindes auftreten. Die moisten CDKL5-Mutationen scheinen solcher Art zu sein.

Vererbte Mutationen

Die Vererbungsmuster unter autosomalen Bedingungen (betreffen die Chromosomen 1-22) sind dominant oder rezessiv. Bei X-bezogenen Genveränderungen, wie z.B. CDKL5 ist es dennoch anders. Es scheint, als gäbe es verschiedene Arten, wie CDKL5 vererbt werden kann, eine derzeitige Meinung ist, dass es ein „germ line mosaicism“ sein könnte. Ein Mosaizismus, der über die Keimbahnzellen entsteht.

Was ist Mosaizismus?

Es gibt im weitesten Sinne im menschlichen Körper zwei Arten von Zellen. Die Keimzellen, das sind Spermazellen beim Mann und Eizellen bei der Frau und somatische Zellen, also alle anderen Zellen, die Muskeln, Knochen, Haut usw. formen.
Mosaizismus kann beide Arten von Zellen betreffen. Mosaizismus entsteht dann, wenn ein Mensch zwei Zellenbestände hat, jeder mit verschiedenen genetischen Informationen darauf. Ein Zellbestand hat also „normale“ Zellen, während auf dem anderen Zellbestand eine Mutation zu finden ist.

Keimzellen- Mosaizismus

Im Keimzellen-Mosaizismus ist die genetische Andersartigkeit auf einen Anteil von Keimzellen beschränkt, die restlichen Keimzellen sind normal ausgebildet. In diesem Falle merkt man diesem Menschen nach aussen hin nichts von seinen veränderten Zellen an, denn die übrigen Zellen gleichen es aus. Trotzdem kann dieser Mensch die Mutation über eine seiner abnormalen Keimzellen weitervererben. Es wurde in wissenschafltlichen Artikeln vorgeschlagen, dass dies der Grund für CDKL5 sein könnte, zumindest in einer kleinen Anzahl von Fällen.

Somatischer Mosaizismus

Es gibt ein paar Gendefekte, die somatischen Mosaizismus aufweisen.
Die Effekte von somatischem Mosaizismus werden normalerweise nicht vererbt, da die Keimzellen alle normal sind. Aber in manchen Fällen können Individuen beides haben, Keimzellen-Mosaizismus und somatischen Mosaizismus, in diesem Fall kann der Gendefekt auch weitervererbt werden.

Ganz selten und sehr unwahrscheinlich (kein Fall ist bisher bekannt), könnte eine Mutter eine CDKL5-Mutation haben, allerdings mit einem sehr abgeschwächten X-Inaktivierungsmuster, so dass die Mutation kaum anzumerken ist. Die Mutter könnte relativ unbetroffen sein, wäre aber gleichzeitig Überträger der CDKL5-Mutation.

 

X-Inaktivierung

Das CDKL5-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Obwohl Frauen/Mädchen zwei X-Chromosome haben (von jedem Elternteil erben sie eines), wird nur eines dieser X-Chromosomen gebraucht. Es ist sogar so, dass es schädlich wäre, wenn beide X-Chromosomen gleichzeitig aktiv wären. Deshalb schaltet der Körper automatisch ein X-Chromoson ab, man nennt das X-Inaktivierung.
Die CDKL5-Mutation ist normalerweise nur auf einem der X-Chromosome zu finden. Wenn also das X-Chromosom mit der Mutation abgeschaltet ist, dann kann man die Mutation haben, aber überhaupt nichts oder kaum etwas davon merken, da das aktive X-Chromosom ein normales CDKL5-Gen aufweist. Trotzdem ist es nicht unbedingt immer dasselbe X-Chromosom, was in jeder Körperzelle aktiv ist. Es gibt bestimmte Zellgruppen, in denen ein bestimmtes X-Chromosom inaktiv ist und andere Zellgruppen, in denen das andere X-Chromosom inaktiv ist.
Im Gehirn können deshalb Bereiche sein, wo Zellen das X-Chromosom mit der Mutation verwenden und andere Bereiche, wo das X-Chromosom mit dem normalen CDKL5-Gen genutzt warden. Welches der X-Chromosome gerade inaktiviert wird, erscheint zufällig aufzutreten. Es muss allerdings angefügt werden, dass je größer die Anzahl von Zellen ist, die das mutierte X-Chromosom verwenden, desto stärker wird CDKL5 ausgeprägt sein.

(Dieser Text stammt von Martyn Newey und der Seite supporting-cdkl5.co.uk, ist im Original auf Englisch verfasst und von der Projektgruppe W.E.B. Seitenbau für cdkl5.de angepasst und übersetzt worden, es wird keine Gewähr für eine fachlich korrekte Übersetzung übernommen.)

 

Tiefergehende aktuelle Forschung

Wer sich gerne noch tiefer einlesen möchte, findet hier die aktuellsten Forschungsergebnisse (auf Englisch) über CDKL5.

Und hier: https://rareomics.healx.io/disease/cdkl5-disorder