4. Internationaler CDKL5 Kongress in Rom Tag 1

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Pünktlich um 9 Uhr begann Antonio Caridi heute unter dem Motto „United in Hope“ (Vereinigt in Hoffnung) der CDKl5-Kongress in Rom, im A.Roma Hotel. Zum ersten Mal sind neben den europäischen und amerikanischen Vereinigungen, Eltern, betroffenen Kindern und den zahlreichen Forschern und Ärzten auch interessierte Pharmaunternehmen präsent.

Dies wurde erreicht durch die massive Unterstützung der Loulou Foundation, von Majid Jafar und seiner Frau Lynn, aufgrund deren Engagement in der CDKL5-Forschung so viel mehr möglich geworden ist.

Auch für die Unterstützung von MiaMed, die von einem anderen Pharmaunternehmen gekauft wurde und nun die CDKL5-Forschung stark vorantreibt, an deren Spitze Mike steht.

Der erste Vortrag wird von Omar Fumargalli gehalten, dem Präsidenten der italienischen CDKL5-Vereinigung. Er ist Papa der kleinen Giorgia. Er vergleicht die CDKL5-Welt mit der Invasion Griechenlands 500 v.C. wo jeder Teil zur Strategie einen entscheidenden Anteil trägt, z.B. die Mütter, die zu Physiotherapeuten werden, die Geldgeber und die Pharmaunternehmen, die nach geeigneten Mitteln suchen. Wichtigste Ziel der italienischen Organisation ist das Sammeln von Spendengeldern, bereits 371.610 EUR gesaammelt seit der Gründung 2014. Es wird ein Film über die CDKL5-Forschung in Italien gezeigt, die bei Elisabetta Ciani, an der Uni Bologna durchgeführt wird.

Es folgt die Rede von Majid Jafar, dem Präsidenten der Loulou Foundation: Die Lououlou Foundation ist eine private Stiftung, um Forschumg zu finanzieren. u.a in Kooperation mit dem Zentrum für Seltene Krankheiten in Pennsylvania, deren Leiterin, Ashley Winslow (CSO) und Dan, der sich bisher mit der Heilung von Huntington Krankheit beschäftigte(cure Huntington disease), es werden 24 verschieden Forschungsinstitutionen und über 100 Forscher unterstützt, es wurden schon zwei Symposien in London für Forscher gehalten. Es soll bald einen Newsletter für Patienten und Betroffeneneltern geben, wie weit die Forschung ist. Jafar will mit seiner Vereinigung Grenzen überschreiten, Kooperationen herbeiführen, an die vorher niemand gedacht hatte. Das Ziel „effective Treatments in 5 years and cure in 10 Years“ wurde in 2015 gesetzt. Jafar ist der Meinung, dass er dieses Ziel einhalten kann. Die Pharmaindustrie ist mit an Bord inzwischen.
Es sind die Pharmaunternehmen Amicus (Shawn) und Takeda anwesend, alleine AMicus gibt mehr Geld aus für die CDKL5-Forschung als die Loulou Foundation, dann noch PTC and Marinus und drei andere Unternehmen hier:
Dies alles war noch vor einem Jahr in Birmingham undenkbar, dieses große Interesse der Pharmabranche.
Es müssen jetzt die Substrate erkannt werden. Was aktiviert CDKL5 im Gehirn? Pfade müsssen identifiziert werden, die man mit Medikamenten behandeln könnte, möglicherweise mit sogar bereits existierenden Medikamenten. Genreplacement und Geneediting, x-Reaktivierung, kann man mit Medikamenten das gesunde x-Chromosom wieder einschalten (folgt Vortrag von Michael Green)
Tiefe Gehirnstimulation ist noch ein Versuch eine Behandlung für CDKL5 zu finden.
Kleinere Projekte,
Anwesend ist auch Helen Leonard vom Telethon Institute in Australien, die viele Studien veröffentlicht, rund um das soziale Leben und dessen Verbesserungen im CDKL5 Feld.
Präklinische Studien werden meistens mit Ratten oder Mäusen gemacht. Wir selbst können nur vorbereiten, die Tests an Menschen müssen Pharmaunternehmen machen. Die Loulou Foundation unterstützt also diese Pilotphasen.
Die wichtigste Unterstützung, die wir als Betroffene bieten können: Patienten untersttzen und alle CDKL5-Fälle ausfindig machen, eine engagierte und informierte Patienten Community zu schaffen und unterstützen, Spenden sammeln für die nationalen Vereinigungen, die Familien unterstützen, die Unterstützung von Klinikzentren, die auf CDKL5 spezialisiert sind. Und sich bei der CDKL5-Registry anzumelden, denn je mehr Fälle bekannt sind, desto einfacher die Forschung.
Jafar sagt, wir alle sind Teil dieses Prozesses, weil CDKL5 eine seltene Krankheit ist, geraade deshalb müssen wir alle an einem Strang ziehen und bedankt sich bei allen.

Es folgt ein kurzer Werbefilmvortrag der Fondazione Telethon Italia, die Spenden in Italien von Unternehmen und Privatleuten sammelt, um Biomedizinische Forschung zu seltenen Krankheiten zu unterstützen. 80 Gene dieser seltenen Krankheiten wurden bereits erkannt und der lange Weg hat schon viele Behandlungen gefunden.

Basic Discovery – John Rouse von Dundee University understanding the mode of action of CDKl5, sponsored von der Loulou Foundation
Was tun die Forscher aktuell? Unsere Körper bestehen aus Zellen, dieses Forscherteam untersucht, wie Zellen geesund gehalten werden. Es gibt Weisse Blutzellen, Gehirnzellen, Knochenzellen und Muskelzellen. CDKL5 ist sehr relevant für unsere Gehirnzellen. Wir wollen verstehen, was falsch gelaufen ist in den Zellen der Menschen mit CDKL5-Defizienzen.
Wenn wir herausfinden, was falsch gelaufen ist in diesen Zellen, dann können wir es richtig stellen. Zuerst müssen wir klarstellen was CDKL5 macht, um „gesund“ zu sein, wie funktionieren gesunde CDKL5-Zellen. CDKL5 ist eine Proteinkinase (eine kleine Maschine, die in unseren Zellen arbeitet und Phosphate attached an andere Proteine in unseren Zellen). Leider wissen wir nicht an welche Proteine die Phosphate angehängt werden. Ziel dieser Forschung derzeit ist also, die Proteine zu finden, die CDKL5 betreffen.
Hier werden normmale Zellen mit „CDKL5 knockout“ Zellen verglichen, also Zellen, die kein CDKL5 haben. Es werden in den Zellen die mit einem mass spectometre die Proteine gesucht, die keine Phosphate dran haben. Ein Protein, das MAP1S, CEP131, und 15 weitere, die so identifiziert wurden, als betroffen durch die phosphorelation
Was kann CDKl5 machen, um Zellen normal zu halten?
Jede Zelle hat ein kleines Haar dran, Cilia, alle diese Proteine haben eine CIlia, die von CDKl5-betroffen sind. Man vermutet deshalb stark, dass CDKl5 für diese Cilia zuständig sind, denn die Cilia funktionieren nicht. Es gibt andere Krankheiten die diese Cilia betreffen, wie andere seltene Krankheiten mit ähnlichen Symptomen wie Epilepsie, Autismus…
Wie betreffen die Mutationen von CKDL5.
Es können nun WErkzeuge erstellt werdne, wann CDKL5 funktioniert und wann nicht. Schaffen wir es nun Werkzeuge finden wie wir CDKL5 wieder richtig stellen können, er nennt es Rebalancing CDKL5-Disorder. Jezt muss an dieser Stelle nach Medikamenten gesucht werden, die diese Zellen „rebalancen“ also wieder ins Gleichgewicht bringen. die die phosphorylation von CDKL5 substraten herstellen. Hiermit ist eine neue Strasse für die Forschung rund um CDKL5 geöffnet.

Es folgt ein sehr wisschenschafltlicher Beitrag von: Maurizio Giustetto, Universität Torino, – Synaptische Determinanten von CDKL5_ Der Therapeutiscche Effekt von mGLU Rezeptormodulation

CDKL5 betrifft hauptsächlich die Synapsen im zentralen Nervensystem. Das heisst die Verbindungen zwischen Neuronen und Muskeln. WEnn Synapsen korrekt funktionieren haben wir alle unsere kognitiven Fäghigkeiten. Bei fehlendem CDKL5 sind diese Synapsenfunktionen eingeschränkt. Was passiert mit den Synapsen, die ohne CDKl5 sind? Was ist die Rolle von CDKL5 in der Synapsenorganisation? Wenn CDKl5 fehlt, gehen alle PSD-95 Moleküle weg. Interagiert CDKL5 mit den für Alzheimer bekannten HOMER1bc oder SHANK ? J, mit Shank1. Shank1 ist also eine Brücke zwischen HOMER und CDKL5. Was daran ist relevant für die Krankheit? Die Interaktion von HOMER, SHANK und CDKL5- Genen ist gestört. Akute Behandlung mit CDPPB korrigiert mGluR5 exxpression in CDKL5 KO Mäusen.

(An dieser Stelle fehlen drei Beiträge, weil mein Akku leer war. Danke an Gerd Pollnow, der für eine Steckdose gesorgt hat! Ich werde die Beiträge später nachtragen)
Um 12.30 Uhr gab es eine 20 minütige Kaffeepause.
Eltern konnten miteinander sprechen und Kontakte knüpfen.

Es folgt die letzte Session des Morgens:

Michael Green, Uni Massachusetts Pharmakologische Reaktievierung des Xi-verlinkten CDKL5-gens als Therapeutische Annäherung für CDKL5 Defizienzen
Ein X-Chromosom wird für jedes Gen bei weiblichen Lebewesen deaktiviert. Wenn das kaputte CDKL5-gen aktiviert ist, tritt die Krankheit auf. Männliche Wesen haben nur ein X-Chromosom, deshalb tritt die Mutation bei männlichen WEsen immer auf, wenn im Körper verankert. Was können wir machen, um bei Mädchen (hauptsächlich betroffen) das funktionierende X-Chromosom zu reaktivieren? Dazu wollen wir Medikamente finden.
Es gibt Gene, bei denen X-Chromosom reaktiviert werden können. Versucht wird das mit DNA-Fluoreszidierung.
Im nächsten Schritt wird ein Enzym identifiziert, das sich an nahgelegene Proteine anbinden kann. (siehe John Rouse von vorher)
So wurden 165 Proteine identifiziert, die nur auf dem Xi (nicht betroffenen Chromosom liegen).
Besonders die Inhibitoren , die an XCIF andocken scheinen relevant für die Reaktivierung von CDKL5

Auch diese Studie wurde wieder von der Loulou Foundation gesponsert.

 

Stefania Trazzi – Universität Bologna

Ziel der Studie: Durch GSK3ß Inhibitoren in vivo Normalisierung herbeizuführen.

Ergibt ein ähnliches Resultat wie die Studie vorher: GSK3ß Phosphorillation Levels haben sich normalisiert. Die kognitiven Fähigkeiten in den CDKL5-Mäusen werden wiederhergestellt, das heisst, sie können normal lernen. Auch hat sich die Entwicklung im Hippokampus normalisiert.

Wie können diese Pfade reaktiviert werden?

7,8-DHF Dihydroxyflavone Prodrug (pflanzlich) penetriert das Brain Blood barrier, hat aber suboptimale brain exposure, welches den pharmakologischen Effekt limitiert. Motorische Leistungen verbessern sich, wenn mit 7,8 DHF behandelt wird, neuronales Überleben und Reifung wurden verbessert. Auch die Dendritische Entwicklung und die Dichte der Dendriten sind nach Behandlung verbessert.

 

Fragerunde an die Forscher vor dem Mittagessen:

 

Frage einer Mutter an die Forscher: Was ist der nächste Schritt? Wird meine Tochter laufen können?

Wir müssen erst noch bessere weibliche Modelle machen, bevor wir klinische Studien unternehmen können. Wir brauchen dazu Neuronen, die von echten Patienten kommen.

 

Kann das auch für ältere Kinder noch helfen?

Ja, Symptome können reversed werden durch die Wiederherstellung des Gens. Technisch möglich.

 

Ist man sicher, dass nur CDKL5 dadurch reaktiviert wird?

Nein, alle anderen Gene auf dem aktivierten X-Chromosom werden aktiviert. Aber kein xi-Gen wird mehr erscheinen, als das vom anderen Gen.

 

 

Lorianne Masuoka, Marinus Pharmakonzern

GAnaxxxolone in CDKL5

Phase 2

Was ist GAnaxolone?

Wir haben 1600 Menschen mit Epilepsie und auch gesunde untersucht. Ganaxolone hat sehr gute Wirkung auf Epilepsie, gegen Müdigkeit (anxiety) und Unruhe.

Das Medikament ist bisher sehr sicher und gut verträglich. Als Notfallmedikament und auch Dauermedikation verwendbar. Hauptsächliche Nebeneffekte sind Somnolence, Schwindel, Fatigue und Kopfschmerzen.

Neurosteroide braucht das Gehirn und wird normalerweise von Progesteron synthesiert.

Allopregnanolone docken woanders an als Benzodiazepame. Das heisst, sie können parallel benutzt werden.

Ganaxolone ist synthetisch, analog zu Allopregnaolone (natürliches Produkt) hergestellt, hier werden beide Mittel verglichen. Das synthetische Mittel … (siehe Folie hierzu)

Über 200 Kinder (von 4-117 Jahren) maximal Dosis 63 mg/kg/day oder 1800 mg/day  bekamen bereits Ganaxolone und Fragile X Syndrome. Nach vier Jahren der Behandlung traten keine anderen toxischen Wirkungen auf als am Anfang.

Autistische/ Epileptiker-Patientin verbesserte stark Aufmerksamkeit und Augenkontakt im klinischen Versuch.

 

Dr. Trivisano berichtet weiter über die CDKL5-Patienten, die dieses Medikament bekamen:

(ab. 15.13 Uhr)

Schwierigkeiten: Alle Mutationen in unseren Kindern sind unterschiedlich (Genotyp-Phänotyp)

Kinder zwischen 2-15 Jahren bekamen 26 Wochen lang Ganaxolone. Beobachtet wurde eine Veränderung der Anfallshäufigkeit ab 28. Tag der Gabe, auch angeschaut wurden die Tage, die komplett anfallsfrei waren. Medikament wurde oral verabreicht. (Kapsel oder Flüssig). Besser aufgenommen wurde das Medikament mit Milch oder fettigem Essen.

Es wurden verschiedene Anfallstypen angeschaut. Atypische Absencen wurden stark verbessert. Tonische Spasmen wurden schlimmer (Kind war allerdings auch erst 2 Jahre alt). Hemiklonische und Tonische Spasmen wurden etwas besser und Absencen mit Hemiklonischen und tonischen Spasmen wurden viel besser. Bei allen, wo es besser wurde, gab es auch mehr anfallsfreie Tage.

Limitationen der Studie:

Wenige Patienten verschiedenes Alter, verschiedene Genotypen, verschiedene andere Medikationen gleichzeitig, dh. Interaktionen wurden nicht berücksichtigt

 

Fazit der Studie:

75% haben mehr als 50% weniger Anfälle

50% haben auffällg mehr anfallsfreie Tage

 

Frage von Martin Newey:

What was the follow-up fort he patients?

Daten sind von 2017. Und nur 26 Wochen. Kritikpunkt: Es könnte eine Honeymoonphase sein.

Antwort von Marinus:

Kinder, die gut angesprochen haben, bekommen medikation weiterhin. Man wird also bald Langzeitergebnisse haben

 

Tim Benke-

Klinische Phänotypen von CDKL5 gefunden im IRCR Center of Excellence. 42 Befragte Patienten (6 davon männlich).

Sie haben mit 45-Seitigen-Fragebogen Daten erhoben.

CDKL5-Patienten haben im Vergleich zu anderen Epilepsien, weniger al 50% Hypsarrhythmie.

Honeymoon geht meistens ein Jahr lang und beginnt in der Regel mit einem Jahr.

Kortikale visuelle Beeinträchtigung, es ist selten dass CDKL5-Patienten normal fixieren. Mehr als 80% haben kortikale visuelle Beeinträchtigungen der ein- oder anderen Form.

Entwicklungsstörungen sind oft stark, Gebrauch von Händen entwickelt sich langsam, Regressionen sind allerdings selten

Was hier nicht angeschaut wurde: Tonus, Schlafstörungen, Atemstörungen und EEGs.

9 der 42 Patienten können Laufen, sprechen und konnten Hände benutzen.

 

Stefania Bigioni- Universität Ferrara – 12 Fälle von CDKL5 und Hanefeld RTT aus ganz Europa

Betreut 12 Patienten mit CDKL5. Arbeitet mit dem Schwedischen Rett Center zusammen,

Sie hat herausgefunden/bestätigt, dass CDKl5-Patienten in der Mehrheit Augenkontakt vermeiden, auffällige Stimmungsschwankungen haben und Handstereotypien entwickeln.

 

Domenica Battaglia (Literaturstudie) – Elektroklinische Phänotypen in Kindern mit CDKL5-Gen-Verwandten

Spricht auf Italienisch, arbeitet in Rom an der Katholischen Uni in der Kinderklinik

Die meisten CDKL5-Fälle bekommen erste Anfälle vor dem 6. Lebensmonat. Wir beobachten an ihnen merkmale, wie oben bereits festgestellt.

Spricht von CDKL5 Studien der letzten Jahre. (Guerrini, BAhi-Buisson, Melani, Fehrs… und fasst diese nochmal zusammen)

Fazit:

EEG-Studien haben eine wichtige Rolle bei der Diagnose von CDKL5: Frühzeitig einsetzende Epilepsie, 3 Stadien der Epilepsie und Encephalopatie.

Deshalb bitte alle registrieren, damit wir gemeinsam Behandlungsmöglichkeiten und Heilung für CDKL5 finden können.

 

Amicus Therapeutics –

Amicus will das Leben von Patienten mit seltenen Erkrankungen und deren Familien verbessern, wie zum Beispiel von CDKL5 betroffenen Familien.

Warum braucht es so lange, bis ein neues Medikament geschaffen ist:

Wenn die Wirkung eines Medikaments entdeckt wurde benötigt der Entwicklungsprozess für ein Medikament mit Präklinischen Studien, Klinischen Studien und dann der Genehmigungen in der Regel mindestens 10 Jahre und kostet ca. 2,5 Mrd Dollar. Danach müssen die Verkaufs- und Vertriebsbediungen von genehmigten Medikamente erst noch mit jedem Land verhandelt werden. Das kann wiederum 1-3 Jahre dauern.

Man versucht diesen Prozess zu beschleunigen: z.B. mit Initiativen EU Adaptive Pathway oder EU Prime.

Charakteristiken von Erforschung seltener Krankheiten: Wenig Fälle, weit verteilt, viele verschiedene klinische Präsentation, keine Einheitlichkeit bei der Erfassung.

Es folgt eine Podiumsdiskussion mit allen Pharmavertretern, die anwesend sind.

 

Es folgt eine Podiumsdiskussion mit allen Pharmavertretern, die anwesend sind.

John Baird ist für PTC Therapeutics anwesend – hat ein klinischen Versuch laufen zu CDKL5 –

Dr. Lorianne Masuoka für Marinus Pharmaceuticals – brauchen Informationen über die Patienten – klinische Tests wären viel einfacher, wenn man wüsste, wo man Patienten für diese Versuche findet. Bräuchten Patiententagebücher. Ruft alle Anwesenden auf, zu überlegen, welche Daten gemessen werden sollen, welche Daten wichtig sind.

Michelle L Krishnan von Roche MD PhD – ist Kinderärztin, seltene Krankheiten haben Kapazitäten für frühe Studien, nach der frühen Entdeckungsphase, bis hin zu klinischen Versuchen. Sind in klinischen Studien mit Medikamenten z.B. für Huntington disease.

Kristina Gelblin – auch Roche – Einblicke in Patientencommunities sind sehr hilfreich.

Tom Pulles – von Ultragenyx aus Basel – 2010 gegründet in San Francisco – fokussieren auf seltene Krankheiten ohne existente Behandlungsmöglichkeiten – sind bisher nicht in CDKL5 aktiv aber in anderen mit Anfällen und Bewegungsanormalitäten.

Sean Clark – Amicus Therapeutics – Senior Director Biochemie and Zellbiologie – sind interessiert an CDKL5 seit sie mit MiaMed gesprochen haben, welches sie letztes Jahr übernommen haben.

Mahindra Makhija, Ph. D. – Takeda – mit der Hilfe von CDKL5 können Rett und Fragile-X Syndrome erkannt werden – arbeiten seit September mit CDKL5 mit Bioinformatik, kollaborieren mit Orphan Disease Center in Pennsylvania

 

Majid Jafar fragt – Für die nationalen Vereinigungen und Familien, was sind wichtige Dinge, die diese jetzt tun können, um einfachere klinische Entwicklung zu schaffen?

Sean Clark antwortet: Die Entwicklung von Patienten-Registries. Familien ermutigen, Daten aufzunehmen und an Studien teilzunehmen.

Lorianne Masuoka fügt hinzu, dass man wissen muss, wie man an Patienten drankommt, wo sie leben

Helen Leonard fügt hinzu, dass sie diese Infos für die USA nach Staaten sortiert hat und die Daten verfügbar hat über den Einfluss der Sorge um und für ein CDKL5-Kinds auf die Familien. Sie stellt diese Daten zur Verfügung.

Tom Pulles fügt hinzu – Was sind klinische Parameter die Werte für Patienten und deren Umfeld schaffen? Die Zusammenarbeit der Pharmabranche und von Betroffenen ist hierzu sehr wichtig.

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