Live Blog aus Boston: 3. CDKL5 Forum der Forschung

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Guten Morgen aus Boston! Es ist hier kurz nach 8 Uhr. In wenigen Minuten beginnt das 3. CDKL5 Forschungs Forum hier im Royal Sonesta Hotel. Die Agenda kann hier eingesehen werden:
CDKL5 Agenda 2017 Diese Forschungssitzungen sollen zukünftig in USA und Europa abwechselnd stattfinden (Boston/ London)

Der informelle Teil der Veranstaltung begann bereits gestern Abend mit einer Reception. Dort kamen Forscher mit Eltern, Medizinern und Vereinsvorständen ins Gespräch, es gab Häppchen und erste kleine Details zu den Vorträgen, die uns heute erwarten. Anschließend ging eine kleinere Gruppe noch gemeinsam Bostoner Lobster essen und zum Abschluss in die Hotelbar. Für die Forscher ist es unglaublich wichtig, Angehörige sprechen zu können, um das Gesamtbild, oder zumindest einen größeren Teil von CDKL5 verstehen zu können. Sie betrachten die Krankheit ansonsten nur im Labor, an Mäusen oder auf Bildschirmen. Da es sich diesmal um einen rein wissenschaftlichen Kongress handelt, ist es für mich als Mutter recht schwierig alles zu verstehen. Für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Übersetzungen wird daher keine Gewähr übernommen.

160 Teilnehmer
Nach der offiziellen Registrierung wird Majid Jafar gemeinsam mit seiner Frau Lynn die Eröffnungsrede halten.

Lynn Jafar begrüßt die Gäste zum dritten jährlichen CDKL5 Forum Treffen. Majid und sie seien sehr glücklich, so viele top Wissenschaftler aus der ganzen Welt dabei zu haben. Es sind diesmal mehr als 160 Gäste. Majid ergänzt, dass wir hier im Herzen der Biotech-Welt sind und wünscht ein fruchtbares Meeting. Ein großes Dankeschön geht an Dan Lavery und das Team des Orphan Disease Center und das Team vom Royal Sonesta Hotel.

Daniel Lavery (CFO der Loulou Foundation und Director des Orphan Disease Center) begrüßt die Gäste. Es wird diese zwei Tage um Forschungen aus dem medizinischen Bereich gehen, aber auch um Fortschritte in der Therapie.

Dario Alessi von der University of Dundee stellt den ersten Rednerblock vor und erklärt nun die Funktion von CDKL5.

Welche Substrate sind als Biomarker die relevantesten, um CDKL5 Defizite zu erklären?

Erster Redner ist Ivan Munoz, Dundee University über Identifizierung und Validierung der ersten physiologischen Substrate in der CDKL5 kinase mutierten in CDKL5.

Ivan Munoz - Identifizierung von Substraten in CDKL5

Es wird versucht die Substrate für CDKL5 zu extrahieren, nach Julien Peltier und Matthias Trost. Die Daten ergeben bestimmte Phorsphorzyten, die erhöht sind in CDKL5-Fällen. MAP1S und CEP 131. Sie spielen eine große Rolle in der Entwicklung des Gehirns. Hypothese: CDKL5 könnte also eine „ciliopathy“ sein.

Nächste Rednerin ist Sila Ultanair vom Francis Crick Institut über CDKL5, seine Substrate und neuronale Mikrotubule

Substrate können mit CDKL5 phosphorized werden.
CDKL5 Level wächst bei gesunden Menschen / Ratten normalerweise im Wachstum an. Bei einer CDKL5-Mutation wird dieses Wachstum unterdrückt. Gerade in der frühen Entwicklung ist dieses Wachstum aber besonders wichtig.

Michael Cousin von der Universität Edinburgh spricht von der Präsynaptischen Dysfunktion in CDKL5 Defiziten.
Michael Cousin
Die Zellen werden mit verschiedenen Hertz-Frequenzen stimuliert. Es wird festgestellt, dass es einen Zusammenhang zwischen den vollkommen verschiedenen Mutationen CDKL5 und Huntington gibt.

Der Vortrag von Vera Kalscheuer vom Max Planck Institut in Berlin handelt von der Identifizierung von neuen CDKL5 Partnerkomplexen und Kinasesubstraten
18 Kandidaten mit verschiedenen Funktionen werden identifiziert. Davon welche, die für chronische Schmerzen verantwortlich sind. Kontribuieren diese Interaktoren mit dem klinischen Phänotyp? MAP1S Phänotyp hat: wiederholte Infektionen, krumme Beine, u.s.w. Wir wissen aber nicht genau, ob dies mit MAP1S zusammenhängt. CDKL5 Ausschluss hängt zusammen mit erhöhter p85ß Protein Stabilität. CDKL5 interagiert mit einer Menge verschiedener Proteine, verschiedener molekularer Klassen.

Vor der Kaffeepause folgt eine von Dario Alessi geleitete Diskussionsrunde zu Prä- und Postsynaptischen Mechanismen von CDKL5 Funktionin neuralen Netzwerk.
Wie hilft das Verständnis von CDKL5 molekularen Funktionen für therapeutische Strategien?
Was wissen wir über die Funktion und Regulierung von CDKL5 in verschiedenen subzellularen Abschnitten?

Nach der Kaffeepause geht es weiter. In der Kaffeepause werden auf Postern verschiedene Forschungsprojekte vorgestellt, wie z.B. Tim Guilliams, der mit Healx durch mathematische Berechnungen neue Medikamentenkombinationen erstellt, die bei seltenen Krankheiten (wie auch CDKL5) wirksam als Therapieform sein können:

Feng Zhang von MIT / Broad Institute präsentiert die Erweiterung der Genom Editierungs Werkzeugkiste
Feng Zhang

Es gibt Mutationen, die hilfreich sein können, wie z.B. CCR5 Mutation verhindert HIV oder eine ApoE Mutation verhindert Alzheimer. Die aktuelle Werkzeugkiste (CRISPR-Cas9) erlaubt es Genom Editierung vorzunehmen. DNA kann an- oder abgeschaltet werden.

David Liu, Harvard University stellt Basen-Editierung: Genomeditierung ohne Doppelstrang-DNA vor.

David Liu Harvard
Die meisten Mutationen, sind Punktmutationen. Diese können aber nur ineffizient korrigiert werden, nicht wie eingefügte Teile oder Löschungen auf dem Gen z.B.
Basen Editieurung ist Chemie direkt auf dem Genom. Genscheren können A-T Basen zu C-C Basen machen, wie wir diese Woche in den Medien erfahren haben.

In der anschließenden Diskussionsrunde geht es um die therapeutische Nutzbarkeit von Genom Editierung. Moderiert wird die Podiumsdiskussion von James Wilson der Universität Pannsylvania.
Diskussion mit David Liu, Feng Zhang und  James Wilson Majid Jafar überreichte den beiden Rednern ein Geschenk.

Die letzte Session am Morgen leitet Peter Kind von der Universität Edinburgh. Es geht um

Modellsysteme und Phänotypisierung

Der erste Redner, Rodney Samaco vom Baylor College of Medicine spricht über die Verbesserung und Identifizierung von reproduzierbaren und zuverlässigen phänotypischen Modellen der CDKL5 Funktionsstörung.
Rodney Samaco
Dies soll präklinische Arbeit und Relevanz verbessern und voranbringen. Es soll eine bessere Definition, Verständnis über die Anwesenheit / Abwesenheit über die Lebenszeit ergeben.

Es folgt Michela Fagiolini vom Boston Children’s Hospital mit einer Rede über Callossale Verfeinerung in CDKL5 Unregelmäßigkeiten
Sie benutzt das visuelle System als Eingangspunkt, um CDKL5 zu verstehen. Denn CDKL5-Patienten haben Beeinträchtigungen in der visuellen Verarbeitung. Sie erklärt den Zyklus zum Finden einer Heilung:
Michela Fagiolini Zyklus Heilung

Letzter Redner des Morgens ist Alyson Muotri, von der Universität San Diego, der das CDKL5 Syndrom mit Gehirnorganoiden modelliert.
Alysson Muotri
Das ist ein sehr simples Verfahren, diese Organoiden im Labor zu züchten.

Es folgt die Mittagspause mit einem Treffen aller Patientenvertreter. In diesem Rahmen gibt es einen weiteren Vortrag, über wie Eltern zum Forschungsvoranschreiten beitragen können, von dem ich anschließend berichten werde.

Dr Ana Mingorance, frühere Wissenschaftliche Direktorin der Dravet Syndrome Stiftung in Spanien:

Attraktivität für Pharma steigern

Es gibt 7000 seltene Erkrankungen, nur 5% haben eine Medizin / Möglichkeit der Heilung. CDKL5 ist auch eine seltene Krankheit, aber es gibt bisher keine Heilung. Wie können Eltern sich engagieren, um die Pharmaforschung zu unterstützen? Wie wählt ein Pharmaunternehmen eine Krankheit aus, über die geforscht wird? Um eine Medizin auf den Markt zu bringen, spielen viele Faktoren eine Rolle. Dabei geht es nicht nur um Geld, sondern auch um die Schwierigkeit an Patienten heranzukommen. Die Marktgröße spielt eine Rolle, die Attraktivität den Markt zu bearbeiten. Eltern können mithelfen, eine seltene Krankheit für Pharmakonzerne und Forscher attraktiv zu machen. Es gibt generell zu seltenen Krankheiten wenige Experten, wenige Informationen.
Patienten Registrierungen sind eine große Hilfe auf dem Weg zum Finden einer geeigneten Medikation / Behandlung.
Die Gesellschaft für das Dravet Syndrom arbeitet sehr gut auf europäischer Ebene zusammen, als eine Gesellschaft. So können viel mehr Projekte angegangen werden, Kräfte werden gebündelt. Die Registry sollte nicht per E-Mail laufen, sondern über eine eigene Registrierung.
Diese Folie zeigt, dass das CDKL5-Feld für die Pharmaindustrie noch interessant ist, es aber an uns Eltern liegt, das Forschungsumfeld attraktiv zu gestalten, zugänglich zu sein für die Forscher. Wie können wir die Forscher überzeugen, dass CDKL5 das beste Forschungsfeld für sie ist: dafür wird benötigt: eine große Registratur, die offen und messbar ist, mehr Patienten finden, die Interesse äussern, Bestimmer über die Krankheit aufkllren, Zugang zu Forschungswerkzeugen vereinfachen…

Majid Jafar bekräftigt die Wichtigkeit einer solchen Registrierung. Nur möchte er diese Registrierung weltweit ausrichten und nicht auf ein europäisches Level begrenzen. Er nominiert Antonino von „Insieme verso la Cura“ aus Italien die Leitung dieses Gremiums für ein Jahr zu übernehmen, nächstes Jahr wird auf dem Patiententreffen in Denver der IFCR den Chair übernehmen und dann in zwei Jahren, Carol-Anne Partridge in Edinburgh.

Ashley Winslow vom Orphan Disease Center präsentiert einen Vorschlag für eine messbare Registratur.
Ashley Winslow
Ziele:
Beste Umgangsformen mit CDKL5 zur Standard Pflege für CDKL5 machen, Daten teilen, um klinische Studien zu unterstützen, Patientenwünsche und -notwendigkeiten aufzeigen können, es können viel schneller und besser Medikamente zugelassen werden, da die Testgruppe zugänglich ist.

Sie berichtet über die Gründung einer Patientenallianz, die derzeit aus vier Forschern und vier Patientenvertretern besteht und ausgearbeitet wird. So bald der erste Entwurf steht, wird um Mithilfe der restlichen weltweiten Organisationen gebeten, um den Entwurf zu optimieren.

Wenn eine Registrierung so gut ist, dass sie für die Pharmabranche nutzbar ist, dann wird sie auch genutzt werden.

Erste Nachmittagssitzung: Thema Klinische Versuche und Klinische Endpunkte
Der Neuropädiater Orrin Devinski lädt Helen Cross ein ihre Rede als erste zu halten: Thema Optimisierung der therapeutischen Entwicklung in seltenen Epilepsien: Lektionen für CDKL5.

Wie funktionieren Antieptileptika? Epilepsie an sich ist keine Kranheit sondern ein Sypmtom verschiedener Krankheiten. Es gibt verschiedene Formen von Epilepsie. Es gibt ein enorme Anzahl von Genmutationen, die Epilepsie hervorrufen.

Operationen könenn nur bei lokalisierbaren Anfällen durchgeführt werden, dabei werden anfallsverursachende Teile des Gehirns entfernt. Das ist in CDKL5 aber kein optimaler Weg nach vorne, da es meist generalisierte Anfälle sind.

Zweiter Vortrag am Nachmittag ist von Tim Benke, der Universität Denver in Colorado, dem engagiertesten Voranbringer von einem Zentrum für Exzellenz für CDKL5.
Tim Benke Denver
Ein typischer CDKL5-Patient: hat früh epileptische Anfälle, verschiedene Anfallstypen, medizinisch nicht behandelbar, corticale visuelle Beeinträächtigung, abnormales Fixieren, Handbenutzung entwickelt sich langsam, hypotonie, Schlafstörungen und nächtliche Parties, ältere Patienten entwickeln teilweise Merkmale von Parkinson. Der Patient hat eine Mutation eines Exxons kleiner als dem 19.

Als nächste spricht Loriane Mazuoka von Marinus Pharmaceuticis, die über das neue Antiepileptikum Ganaxolone berichtet.

Die Ganaxolone Tests sind nun in Phase 2. (Siehe auch Bericht aus Rom)
Es kann oral eingenommen werden und wirkt als Antiepileptikum, Antidepressivum, für Patienten mit dysfunktionalen GABA-Systemen, sicher und gut verträglich bei über 1500 Kindern jetzt getestet. Es gibt in den USA mittlerweile 500 registrierte Fälle von CDKL5, weltweit geschätzt ca. 1600 Fälle. Die Kinder werden vor den Versuchen zwölf Monate lang beobachtet, ob sie infrage kommen. Die Testperiode geht 6 Monate (normal sind 3 Monate bei Antiepileptika), wenn das Medikament hilft, wird es auf 52 Wochen verlängert. Es gibt mittlerweile Patienten, die Ganaxolone seit über zwei Jahren bekommen. Infrage kommen Kinder, die, mehr als 4 Anfälle in 28 Tagen haben und stabile vorherige Behandlungsmethoden aufweisen. (Ein männlilcher Testpatient hatte vor Behandlung 1000 Anfälle in den 28 Tagen, die weiblichen Testpersonen zwischenn 60-270 Anfällen in 28 Tagen.) Fast alle CDKL5-Kinder werden mit Benzodiazepinen behandelt.
Mit Ganaxolone sind die Anfälle 43% weniger geworden. Und die Menge der anfallsfreien Tage steigerte sich um 78%. (Im Vergleich dazu, Valproat hat eine Responzrate von 9% und ist ansonsten das Hauptmedikament bei der CDKL5-Behandlung bisher)

Es folgt die Rede von Orrin Devinsky der New York University über Antiepileptische Medikamentenversuche in CDKL5

Er bedankt sich zuerst bei der Loulou Foundation, die seiner Meinung nach das Tempo in der CDKL5-Forschung derart angezogen hat, wie er in seiner 30jährigen Medizinerkarriere noch nie erlebt hat.
Devinsky
Er spricht u.a. von Cannabidiol als Antiepileptikum, über das Fehlen von Daten bis heute im Vergleich zu anderen Antiepileptika. Eine jetzt neue Studie zeigt, dass es gut verträglich ist und ziemlich sicher scheint, Senkung von 26% von konvulsiven Anfällen. Bei CDKL5 sogar fast 50% Verbesserung.

In der Breakout Session B geht es um Modelle, die für CDKL5 funktionieren könnten.
Wir wissen, dass Mausmodelle nicht unbedingt und alleine funktionieren können, da die GEnstruktur im Vergleich zum Menschen zu unterschiedlich ist. Mäuse mit CDKL5 zeigen z.B. keine Epilepsie. Was ist die nächste Stufe? Andere Tiere zeigen andere Merkmale. Es kann sein, dass verschiedene Modelle gebraucht werden, dass z.B. Teile in einem Hundemodell besser funktionieren, wiederum andere bei einem Hasen und man für manche Behandlungsmodelle Affen benötigt.

Modelle mit Hautstücken werden vorgenommen.
Haben wir für CDKl5 ein gutes Zellmodell? Neuronen sind unterschiedlich.
Ein Vater schlägt vor, dem Organoid-Modell weiter voranzutreiben, da es sich um eine Eingenmutation handelt. Kritikpunkte: Die 8 Monate Entwicklungszeit ist zu langsam.

Um 19:30 Uhr begann im Museum of Science (das nur für uns geöffnet war) die Abendveranstaltung, ein Abendessen mit rührender Preisverleihung für die besten CDKL5-Forscher. Das vom deutschen und schweizer CDKL5-Verein unterstützte Forschungsprojektteam von Dr. Claudia Fuchs, der Universität Bologna, gewann auch eine Auszeichnung über 50 000 USD. Auch einen Preis gewann die Familie, der letztes Jahr verstorbenen Harper Lee, deren Gehirn als erstes betroffenes für die CDKL5-Forschung gespendet wurde.

Tag 2

Der Morgen beginnt mit einem bewegenden Vortrag von Katheryn Elibri, Gründerin des amerikanischen CDKL5-Vereins IFCR. Sie stellt vor, wie das Leben mit CDKL5 aus Patientensicht aussieht. Ihre Tochter ist heute 12 Jahre. Sie berichtet aus Kieras Alltag in der Schule, Kiera läuft und kann mit etwas Hilfe alleine essen. Doch sie berichtet auch, wie sie immer isolierter wird von der Gesellschaft, weil sie mit Kiera nicht mehr ausgehen kann. Das Kind ist aggressiv und hat einen starken Bewegungsdrang. Somit fallen Restaurantbesuche flach die sie früher gerne in der Familie unternahmen. Katheryn berichtet über schwindenden Kräfte, u.a. durch den andauernden Schlafmangel, der durch ihre Tochter verursacht wird.

Katheryns Vortrag endete mit Tränen in den Augen aller Zuschauer, und respektvollstem Applaus:

Katheryns Vortrag

Die folgende Sitzung über neue Therapieformen wird moderiert von Yael Weiss von Ultragenyx.

Die erste Rede hält Prof. Jeannie Lee, der Harvard Universität. Sie spricht über Strategien zur Reaktivierung des X-Chromosoms. Jedes betroffene CDKL5-Mädchen hat ein gesundes X-Chromosom und ein krankes. Eines davon ist immer abgeschaltet. Ist das gesunde abgeschaltet, tritt die Krankheit auf. Wieviel des Gens muss reaktiviert werden, damit man an Mäusen einen Effekt im Phänotyp sieht. AM Mausmodell sieht man, dass nicht viel reaktiviert werden muss, um bereits einen Effekt zu haben. Geht das auch bei Menschen?

Der zweite Vortrag von Hung Do von Amicus Therapeutics ist über die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für CDKL5.
Er spricht über die Herausforderungen bei der Dosierung von Medikamenten, und dass Mausmodelle nicht unbedingt hilfreich sind, dazu beizutragen, herauszufinden,, wie die Dosis eines Medikaments für Menschen sein kann. Desweiteren geht es um die Herausforderungen bei der Produktion von verabreichbaren Formen eines Medikaments und letzten Endes auch übernhaupt ein Medikament bewilligt zu bekommen und die nötigen Tests dafür zu entwickeln.

Frances E. Jensen vom Perelman School of Medicine untersucht Teenager Gehirne, sie spricht hier über therapeutische Zielbereiche: exzitatorische-inhibitorische Ungleichgewischte in CDKL5.
Sie hat das Gehirn von der voerstorbenen CDKL5-Patientin Harper Lee untersucht. Epilepsie und Autismus teilen viele Gene, wie z.B. MECP2, CDKL5 u.v.a. Epilepsie und Autismus konvergieren bei der Synapse.
Wird die Behandlung der Epilepsie auch den Autismus verändern? Gibt es geteilte molekulare Ziele?
(Zu diesem Vortrag gibt es kein Bild, da die Daten noch niht offiziell veröffentlicht wurden.)

Die letzte Sprecherin der ersten Sitzung ist Jan Nolta, Direktorin des Stammzellen Programms am UC Davis Medical Center über Strategien, um Gentherapie ins Gehirn zu bringen. Sie befasst sich intensiv auch mit Huntington disease. Sie versuchen gerade mit bei uns als Genscheren bekannten Instrumenten, das Gen anzuschneiden und an der richtigen Stelle fehlende Teile einzufügen (das geht nur bei Mosaikmutationen).

Die zweite Sitzung beginnt mit James M. Wilson, Professor für Medizin an der Penn University und Direktor des Orphan Disease Center. Er spricht über Gentherapie im zentralen Nervensystem.
In den 60er und 70er Jahren wollte man Gentherapie mithilfe von Viren (sog. Adenoviren)in den Körper transportieren. Es folgte ein Versuch, Gene über eine subretinale Injektion eines Virus in den Körper zu bringen, um eine Form von Blindheit, resultierend aus einem Gendefekt, zu heilen. (Congenital Amaurosis). Dies gelang in 2008 und ist nun eine anerkannte Methode. Kinder mit dieser Krankheit können nun wieder sehen, bzw. ihre Sehkraft verbessern. Die Krankheit Hemophilia B (eine Bluterkrankheit) wird inzwischen damit behandelt, dass man das fehlende Protein regelmäßig injiziert bekommt.
Er spricht weiter über den Fortschritt auf diesem Gebiet und darüber, dass man einer Behandlung für CDKL5 damit immer näher kommt, es trotzdem noch ein weiter Weg ist.

Es folgen die Zusammenfassungen aus den Sitzungen des gestrigen Nachmittags:

Es geht u.a. um die Möglichkeiten Bildmaterial und EEGs für den VErlauf von CDKL5 zu nutzen. Es werden die Vorzüge von EEGs, MRTs und VEPs besprochen um einen Verlauf der Krankheit zu belegen. Michela Fagiolini präsentiert.

Die Entdeckung von Biomarkern werden präsentiert. Es werden genau solche benötigt. (Biomarker sind laut Wikipedia: für die Medizin oder Biologie sind messbare Parameter biologischer Prozesse, die prognostische oder diagnostische Aussagekraft haben und daher als Indikatoren z. B. für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.)
Bisher gibt es keine kompletten, denn sie hängen von verschiedenen Mutationen und Phänotypen ab.

Nach dem Mittagessen geht es nun weiter mit einer Podiumsdiskussion der Pharmaindustrie.
Majid Jafar moderiert diese Sitzung selbst, weil sie ihm die allerwichtigste ist, denn sie bringt Wissenschaft, Kapital und Teamarbeit zusammen, um menschliche Leiden zu erleichtern. Anwesend sind: Omar Khwaya von Roche Pharma und dort verantworltlich für seltene Krankheiten, Andrew Plump der CSO von Takeda, einem Unternehmen, was seit 200 Jahren existiert, Jeremy Levin, der CEO von Ovid Therapeutics (fokussiert auf seltene Epilepsien) und Philip Reilly von Third Rock Ventures.

Zum Abschluss gibt es eine offene Diskussion (von Daniel Lavery geleitet) über die offenen Lücken, die sich aus den aktuellen Forschungen ergeben. Diese sind: Basis Biologie: wir müssen die Kinasefunktionen präzise definieren können. Modellstruktur muss schnell standardisiert werden (Tiere, Zellen, usw.) um eine Scrrening- Infrastruktur schaffen zu können für andere Forscher. Und man muss neue Ansätze finden das Kinaselevel /-aktivität noch zu regulieren.